＜特定臨床研究＞終了報告

2024年10月28日

当研究会にて、2023年5月より開始しました特定臨床研究「自閉スペクトラム症に対する
新規糞便微生物移植法の有効性と安全性に関する特定臨床研究」が終了いたしましたのでご報告させていただきます。

本特定臨床研究については、jRCT（臨床研究等提出・公開システム）において公開されています。
https://jrct.mhlw.go.jp/latest-detail/jRCTs031230041

特定臨床研究の開始については、以下の記事に詳細を記載しております。

＜特定臨床研究＞開始

特定臨床研究に関する小冊子は以下のページよりご覧いただけます。

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臨床研究結果の要約

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◾️１．観察期間終了日

2024年5月14日

◾️２．実施症例数

３１

◾️３．臨床研究の対象者の背景情報

カテゴリー	ASD children (n=31) 1)
性別
男性	23 1)
女性	8
年齢 (years, mean±S.E.M.)	8.06±0.41
5-6	10
7-8	9 1)
9-10	7
11-12	5
BMI (mean±S.E.M.)	15.90±0.36
自閉スペクトラム症の重症度	n (%) 2)
正常	1 (3.2) 3)
中等度	2 (6.5) 1)
重度	28 (90.3)

1) 被験者の都合により1例が途中で中止となり、研究対象者数は30名となった。

2) 選択基準にしたがって小児神経専門医等がASDと診断した研究対象者を、SRS-2を用いて分類した。

3) 研究対象者のうち、１名はSRS-2の検査では正常域であった。

◾️４．臨床研究のデザインに応じた進行状況に関する情報

研究デザイン

　前後比較試験

研究対象者の選定プロセス

　①スクリーニングした小児：61名
　②選択基準を満たさなかった小児：30名
　　（理由：年齢、他疾患の治療、通院不可、診断書の取得困難）
　③研究期間中の研究対象者数
　　　投与開始時：31名
　　　投与終了時（6週）：31名
　　　観察時期：30名
　④脱落数と脱落理由
　　　脱落数：１名
　　　脱落理由：保護者の都合により継続が困難になった。

◾️５．疾病等の発生状況のまとめ

30名の研究対象者において、軽微なものも含めて有害事象は観察されなかった。

◾️６．主要評価項目及び副次評価項目のデータ解析及び結果

研究対象者30名に対して、新規FMT法によるASD及びその周辺症状の軽減効果を以下の項目によって評価した。統計処理はPaired T-test、または、Wilcoxon signed-rank testを用いて行った。

主要評価項目

①SRS-2 対人応答性尺度

FMT施行後30週目に、ASDの重症度が統計学的に有意に約29%低減した（P<0.001）。

(左図) SRS-2合計得点の箱ひげ図。Paired T-test or Wilcoxon signed-rank test (Post-FMT vs Pre-FMT); ***p<0.001.
(右図) SRS-2合計得点の平均値推移。Each data point represents the mean ±S.E.M of n=30.

この結果を重症度別人数として表すと、重症域28名のうち19名（約68%）及び中等度域1名の合計20名（約69%）が、6名の正常域への移行を含めて、より軽症域に移行することが示され、その効果が大きいことが明らかになった。

SRS-2粗点総点

上記のASD重症度の軽減効果は、研究対象者の胃腸障害の有無によって異なる値を示した。即ち、胃腸障害のある研究対象者（n=22）及び胃腸障害のない研究対象者（n=8）に対する軽減効果はそれぞれ24％ (p=0.001)、及び45％ (P<0.001)であり、いずれも統計学的に有意であった。

胃腸障害有無

(左図)胃腸障害をもつ者22名のSRS-2のスコアの箱ひげ図。Paired T-test(Post-FMT vs Pre-FMT);***p<0.001.
(右図)胃腸障害をもたない者8名のSRS-2のスコアの箱ひげ図。Paired T-test(Post-FMT vs Pre-FMT);***p<0.001.

今後、例数を増やして、この結果を確たるものとした上で、ASDの新たな治療法の開発を検討する予定である。

②SRS-2の下位項目：SCI（社会的コミュニケーションと対人相互交流）とRRB（興味の限局と反復行動）

新規FMT法のSCI及びRRBの重症度を、それぞれ28%および33%（いずれも P<0.001）、統計学的に有意に軽減し、上記のASDの重症度軽減効果とほぼ同等の値を示した。

(左図) SRS-2 SCIの箱ひげ図。Paired T-test or Wilcoxon signed-rank test (Post-FMT vs Pre-FMT); ***p<0.001.

(右図) SCIの平均値推移。Each data point represents the mean ±S.E.M of n=30.

(左図) SRS-2 RRBの箱ひげ図。Paired T-test (Post-FMT vs Pre-FMT); ***p<0.001.

(右図) RRBの平均値推移。Each data point represents the mean ±S.E.M of n=30.

③SCIの下位項目：社会的気づき(Awr)、社会的認知(Cog)、社会的コミュニケーション(Com)、及び社会的動機づけ(Mot)

FMT施行後30週目に、SCIの下位項目のAwr、Cog、Com、及びMotの重症度の軽減率は、それぞれ24% (P<0.001)、25% ( P<0.001)、27%  (P <0.001)、及び36% (P<0.001)であり、いずれも統計学的に有意であった。

社会的気づき（Awr）：
(上図) SRS-2 Awrの箱ひげ図。Paired T-test (Post-FMT vs Pre-FMT); ***p<0.001, ns: not significant.
(下図) Awrの平均値推移。Each data point represents the mean ±S.E.M of n=30.

社会的認知（Cog）：
(上図) SRS-2 Cogの箱ひげ図。Paired T-test or Wilcoxon signed-rank test (Post-FMT vs Pre-FMT); ***p<0.001.
(下図) Cogの平均値推移。Each data point represents the mean ±S.E.M of n=30.

社会的コミュニケーション（Com）：
(上図) SRS-2 Comの箱ひげ図。Paired T-test (Post-FMT vs Pre-FMT); ***p<0.001.
(下図) Comの平均値推移。Each data point represents the mean ±S.E.M of n=30.

社会的動機づけ（Mot）：
(上図) SRS-2 Motの箱ひげ図。Paired T-test (Post-FMT vs Pre-FMT); ***p<0.001.
(下図) Motの平均値推移。Each data point represents the mean ±S.E.M of n=30.

以上の結果は、新規FMT法によるASD重症度に対する軽減効果が、下位項目であるSCIとBBRに対して、ほぼ一様に及び、さらに、SCI重症度の軽減効果も、その4つの下位項目に対して、ほぼ一様に及んでいることを示した。

副次評価項目

①SSP (Short Sensory Profile: 感覚プロファイル短縮版)

感覚処理障害はASDの中核症状の一つであるRRB（興味の限局と反復行動）に含まれる項目である。

感覚処理障害が認められた研究対象者26名（全体の約87％）を対象として、新規FMT法による感覚処理障害の重症度に対する軽減効果を検討した。その結果、統計学的に有意に約30%(P<0.001)の軽減効果が認められた。

(左図) SSP合計得点の箱ひげ図。Wilcoxon signed-rank test (Post-FMT vs Pre-FMT); ***p<0.001.
(右図) SSP合計得点の平均値推移。Each data point represents the mean ±S.E.M of n=23-26.

さらに、その下位項目である感覚過敏、感覚鈍麻、及び低反応・感覚探求の重症度に対する軽減効果は、統計学的に有意にそれぞれ約28％ (P<0.001）、23％ (P<0.001)、及び28％(p<0.001)であった。

上記の結果は、新規FMT法が中核症状に含まれる感覚処理障害、さらにその下位項目である感覚過敏、感覚鈍麻、及び低反応・感覚探求にも一様に及んでいること示している。

感覚過敏：
(上図) SSP感覚過敏(Hypersensitivity)の箱ひげ図。Paired T-test or Wilcoxon signed-rank test (Post-FMT vs Pre-FMT); ***p<0.001.
(下図) SSP 感覚過敏(Hypersensitivity)の平均値推移。Each data point represents the mean ±S.E.M of n=23-26.

感覚鈍麻：
(上図) SSP感覚鈍麻(Hyposensitivity)の箱ひげ図。Paired T-test or Wilcoxon signed-rank test (Post-FMT vs Pre-FMT); **p<0.01.
(下図) SSP 感覚鈍麻(Hyposensitivity)の平均値推移。Each data point represents the mean ±S.E.M of n=23-26.

低反応・感覚探求：
(上図) SSP感覚探究(Seeking)の箱ひげ図。Paired T-test or Wilcoxon signed-rank test (Post-FMT vs Pre-FMT); ***p<0.001.
(下図) SSP 感覚探究(Seeking)の平均値推移。Each data point represents the mean ±S.E.M of n=23-26.

②Gazefinder

SRS-2は客観性をもった検査法として位置づけられている。本研究においては、SRS-2による評価がバイアスを生じないことを改めて確認するため、SRS-2の結果を、「客観性をもった検査法として注目されている」Gazefinderの結果を対照に置いて評価した。その結果、「社会性の尺度」としてSRS-2の主要な項目となっているSCIの重症度が、「社会性の評価を可能とする」Gazefinderの「幾何学模様への注視時間」と統計学的に有意に正の相関(r=0.474、P=0.01)を、さらに「人物像への注視時間」とは統計学的に有意に負の相関(r=-0.414、p=0.03)を示した。

これにより、SRS-2の中で主要な位置を占めるSCIの結果が客観性をもったものであることが明らかになった。

③GSRS (Gastrointestinal Symptom Rating Scale)

研究対象者30名のうち、FMT施行前に胃腸障害を持っていた22名（全体の73.3％）を評価の対象とした。

その結果、新規FMT法は胃腸障害の重症度を統計学的に有意に軽減し、その軽減率は約61％ (p=0.001)であり、その効果量は、ASD重症度の軽減率を大きく超えるものであった。

(左図) GSRS合計得点の箱ひげ図。Wilcoxon signed-rank test (Post-FMT vs Pre-FMT); *p<0.05, **p<0.01, NS: not significant.
(右図) GSRS合計得点の平均値推移。Each data point represents the mean ±S.E.M of n=22.

④BS Scale (Bristol Stool Form Scale)

FMT施行前には、60％の研究対象者が普通便であるタイプ3と4であったが、FMT施行後は、理想便であるタイプ4が徐々に増加し、30週後には、その値は87％に達した。

この結果は、正常域から外れた性状の便をもった12名のうち、約８名が正常域に移行したことを示しており、その軽減率は67％であった。この値は、胃腸障害の改善率（61％）と類似するものであり、新規FMTの胃腸障害に対する有効性を支持するものであった。

⑤PHQ-4 (Patient Health Questionnaire-4）

研究対象者30名のうち、うつ症状・不安症状をもっていた26名を対象として、新規FMT法の うつ症状・不安症状に対する軽減効果をPHQ-4（PHQ-2、及びGAD-2）によって評価した。

i）PHQ-4

新規FMT法は、うつ・不安症の重症度に対して、統計学的に有意な軽減効果を示した。その低減率は約50％ (p<0.001) であり、SRS-2によるASD重症度の低減率（約29%）を大きく超えるものであった。

(左図) PHQ-4合計得点の箱ひげ図。Wilcoxon signed-rank test (Post-FMT vs Pre-FMT); **p<0.01, ***p<0.001, ns: not significant.
(右図) PHQ-4合計得点の平均値推移。Each data point represents the mean ±S.E.M of n=26.

ii）PHQ-2

新規FMT法はうつ症の重症度に対して、統計学的に有意な軽減効果を示した。その軽減率は56％であった (P=0.001)。

(上図) PHQ-2合計得点の箱ひげ図。Wilcoxon signed-rank test (Post-FMT vs Pre-FMT); *p<0.05, **p<0.01, ns: not significant.
(下図) PHQ-2合計得点の平均値推移。Each data point represents the mean ±S.E.M of n=26.

iii）GAD-2

新規FMT法は不安症の重症度に対して、統計学的に有意な軽減効果を示した。その軽減率は50％であった (p< 0.001)。

(左図) GAD-2合計得点の箱ひげ図。Wilcoxon signed-rank test (Post-FMT vs Pre-FMT); *p<0.05, **p<0.01, ***p<0.001.
(右図) GAD-2合計得点の平均値推移。Each data point represents the mean ±S.E.M of n=26.

以上の結果を総括すると、新規FMTの効果は、ASDの幅広い症状、及び胃腸障害やうつ症・不安症を含む周辺症状に広く及ぶことが明らかになった。

◾️７．要約

新規FMT法のASD症状に対する効果を、ASD児30名を対象にしてSRS-2によって評価した。

その結果、ASD児の重症度が統計的に有意に約29％軽減した。この結果を重症度別人数で表すと、30名中20名（約69％）が、6名の正常域への移行を含めて、より軽症域に移行することが分かった。上記の効果はFMT施行前における研究対象者の胃腸障害の有無によって異なり、胃腸障害をもつASD児に対する軽減効果が25％であったが、他方、胃腸障害をもたないASD児に対しては、より大きい45％であった。

また、新規FMT法の効果は、感覚処理障害を含めてASDの幅広い中核症状に対して広く及び、その効果量は偏りも小さく約30％であった。

さらに、この効果は、ASD児に高頻度にみられる胃腸障害、うつ症、及び不安症へも広く及び、その効果量はより大きく50％〜61％であった。

このように、新規FMT法の効果は、様々な神経基盤をもつASD及びその周辺症状に幅広く及ぶことが明らかになった。他の精神神経疾患への有効性が期待されるものである。

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